...






                        

Anatomia omului [66]
Anatomia topografica [30]
Anestezie/Reanimare [17]
Alergologie [8]
Biochimia [37]
Biochimie Clinica [7]
Biofizica [12]
Biologie moleculara [27]
Biostatistica [6]
Boli Infectioase [9]
Boli infectioase la copii [17]
Boli profesionale [1]
Cardiologie [43]
Chimie bioorganică [4]
Chirurgie [58]
Chirurgia OMF [4]
Chirurgia pediatrica [5]
Cultura comunicarii [0]
Kinetoterapie [10]
Dermatologie [30]
Ecologie [1]
Endocrinologie [13]
Epidemiologie [9]
Examen de Stat USMF [17]
Farmacologie [28]
Filosofie si bioetica [16]
Fiziologia umana [40]
Fiziopatologie [31]
Ftiziopneumologie [10]
Gastroenterologie [18]
Genetica umana [25]
Geriatrie [1]
Ginecologie [20]
Igiena generala [29]
Imunologie [4]
Hematologie [15]
Histologie [17]
Medicina interna- Terapie [39]
Medicina de Familie [18]
Medicina de Laborator [1]
Medicina Militara [3]
Medicina legala [6]
Medicina sociala [2]
Microbiologie [14]
Morfopatologie [39]
Nefrologie [12]
Neurologie [22]
Neonatologie [2]
Nursing [6]
Obstetrica [23]
Oftalmologie [10]
ORL [10]
Oncologie [4]
Parazitologie [4]
Pediatrie si Puericultura [53]
Pneumologie [27]
Psihiatrie [42]
Psihologie [14]
Radiologie si Imagistica [35]
Reumatologie [10]
Stomatologie [32]
Traumatologia si ortopedia [18]
Urgențe medicale [30]
Urologie [18]




Однажды твоя жизнь будет оценена не по тому сколько денег ты заработал и сколько у тебя машин. А по тому как ты повлиял на чью-то жизнь...


Ar putea sa te intereseze:
Medicina interna- Terapie

Boala celiaca: actualitati si probleme la copil si adult


·

   Medtorrents este comunitate libera, de acea Download-ul este gratuit.

   Puteti expedia materialele Dvs pe mail: admin@medtorrents.com

 

  Definită ca o enteropatie indusă de gluten la subiecţii genetic predispuşi, boala celiacă face, cu toate progresele înregistrate, tema a numeroase cercetări.

  Genetică:

  Progresele spectaculare din genetică au determinat aprofundare şi în domeniul bolii celiace, care rămân însă totuşi incomplete.

  Certă este legătura de grupele de histocompatibilitate de clasa II

  5% din pacienţii non DQ2 exprimă cel mai adesea alela DQ8 (DQA1*0301/DQB1*0302) prezentă pe haplotipul DR4.

  Bolnavii care nu exprimă nici DQ2 şi nici DQ8 sunt excepţionali.

  În toate cazurile, secvenţele genelor legate de boală nu sunt diferite de cele ale subiecţilor normali = secvenţe polimorfice.

  Bolnavii sunt deci purtătorii unei combinaţii particulare a unor alele anormale.

  În acelaşi timp, se admite că genele complexului HLA (DQ-DR) sunt “răspunzătoare” de numai 40% de creşterea riscurilor apariţiei bolii la indivizi HLA identici, iar concordanţa de 80% între gemenii homozigoţi subliniază rolul altor factori în predispoziţia genetică.

  Căutarea altor gene, în regiunea (6p21) a complexului HLA se dovedeşte decepţionantă până în prezent.

  Analiza sistematică a ansamblului genomului cu ajutorul markerilor polimorfi pentru a localiza una sau mai multe “regiuni” de susceptibilitate, în afara complexului HLA, a pus în evidenţă implicarea regiunii 5q31-33.

   Alte rezultate, adeseori contradictorii sugerează gene de predispoziţie în regiunile cromozomice 2q33, 11p11 şi 15q26.

  În regiunea 2q33, studiul genelor candidate a permis precizarea legăturii bolii cu gena codantă pentru CTLA-4 (“cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4”) sau cu genă apropiată, regiunea care conţine alte gene codante pentru moleculele reglatoare ale răspunsului T, fiind implicată în apariţia altor boli autoimune.

  Dificultatea de a pune în evidenţă alte gene decât cele codează moleculele HLA indică că fiecare dintre ele nu are decât un slab risc de a dezvolta boala, ele fiind diferite în populaţie.

 

  Patogenia atrofiei vilozitare

  Dacă se admite că atrofia vilozitară caracteristică bolii celiace este secundară activării Ly T din corionul mucoasei intestinale de către peptidele toxice ale gliadinei prezentate de către moleculele HLA care conferă riscul genetic al bolii, numărul etapelor care conduc la leziunile mucoasei rămân obscure.

  Astfel, se întrevăd câteva etape care duc, în vivo de la gliadină la peptidele toxice şi la întâlnirea lor cu heterodimerul HLA.

 

  Structura cu totul particulară a acestor peptide ale gliadinei, foarte bogate în prolină şi glutamină i s-a atribuit responsabilitatea toxicităţii: un peptid din 33 acizi aminaţi ai a-2 gliadinei (rezidu 57-89) scăpând hidrolizei intraluminale şi enterocitare, excelent substrat al transglutaminazei tisulare (TGt) ar fi principalul toxic la subiecţii genetic predispuşi.

 

  Rămâne să se lămurească dacă Zonulina, proteină enterocitară, relativ recent descrisă, capabilă de a deschide joncţiunile strânse, eliberată din gliadină (dar nu şi din alte prolamine) este într-adevăr anormală la bolnavii cu celiakie.

  Pe de altă parte cercetările lui Sollid şi Koning sugerează puternic că, caracterul toxic al prolaminelor rezultă din capacitatea lor de a declanşa răspunsul imun intestinal la subiecţii predispuşi.

  Această ipoteză este foarte interesantă pentru că explică simultan:

   * rolul antigenului alimentar,

   * a principalului factor de   predispoziţie genetică (haplotipurile   HLA-DQ2 şi DQ8)

   * a transglutaminazei tisulare (TGt),   ţintă a autoanticorpilor caracteristici   ai bolii.

  Această ipoteză s-a bazat iniţial pe evidenţierea unui răspuns proliferativ anormal al Ly T CD4+ (TCR 2b+) ale corionului bolnavilor cu celiakie la unele peptide ale gliadinei prezentate de către moleculele HLA-DQ2/8.

  Acest răspuns a fost atribuit capacităţii elective a heterodimerilor DQ2/8 de a fixa peptidele gliadinei în “punga” lor cu peptide, pentru a le prezenta limfocitelor T.

  Această fixare electivă pretinde pentru cea mai mare parte a peptidelor gliadinei deamidarea prealabilă a reziduurilor de glutamină în poziţii bine precizate.

  Transformarea în acid glutamic a acestor reziduuri glutaminate introduce de fapt o sarcină negativă care favorizează interacţiunea cu acizii aminaţi bazici prezenţi în “sacul” moleculelor HLA-DQ2/8 (multiplicând cu 10 afinitatea heterodimerului HLA pentru peptide).

  O nouă etapă a urmat precedentei, arătând rolul cheie al transglutaminazei tisulare, autoantigenul unic sau principalul recunoscut de către anticorpii anti-endomisium în această etapă de deamidare.

  · De fapt, dacă gliadina poate fi deamidată prin hasard, de către aciditatea gastrică, această deamidare se produce pe reziduuri care nu sunt totdeauna favorabile fixării peptidelor în cadrul HLA şi prezentării lor.

   · Dimpotrivă, deamidarea enzimatică de către TGt se efectuează electiv pe anumite reziduuri de glutamină ale gliadinei, ceea ce este crucial în legarea acestor peptide de heterodimerii DQ2 şi DQ8.

  TGt este e fapt, o enzimă care catalizează formarea legăturilor isopeptice între reziduurilor glutaminice pe de o parte şi reziduurile lizinice a proteinelor sau a aminelor primare pe de altă parte.

  Ea participă astfel la asamblarea matricei extracelulare, la procesul de adeziune celulară şi la repararea tisulară.

  În absenţa aminei acceptoare TGt catalizează deamidarea glutaminei în acid glutamic, o moleculă de apă substituindu-se unei molecule de lizină.

  Gliadina s-a dovedit a fi unul din substratele exogene privilegiate.

  Accesibilitatea reziduurilor glutaminice la deamidare de către TGt fiind determinată de situaţia lor în raport cu reziduurilor prolinice, Tgt ar putea contribui la selectarea epitopilor recunoscuţi de către Ly T.

  Structurile prolaminice permite astfel de a prezice existenţa a numeroase peptide imunogenice în gliadiane, hordeine (prolaminele din orz) şi secaline (din secară) care sunt proteine toxice.

  În acord cu aceste date teoretice, un număr crescând de epitopi de gluten, fiecare din zece acizi aminaţi, a fost identificat în gliadinele a şi γ şi glutenina.

  Fenomenul este mai important la copil decât la adult, răspunsul la acesta din urmă “concentrându-se” pe anumiţi epitopi, denumiţi imunodominanţi.

  O altă serie de rezultate permite înţelegerea modului în care peptidele imunogene , odată apărute în spaţiul sub-epitelial, declanşează leziunile.

  Astfel, se ştie că peptidele imunogene induc in vitro eliberarea masivă de Interferon γ (comparativ cu IL2, IL4, IL6 saz TNFa) de către clonele Ly T CD4+ derivate din mucoasa pacienţilor şi specifice pentru gluten.

  Aceste citokine, direct şi traversând o serie de relee, exercită efecte citotoxice asupra enterocitelor şi favorizează proliferarea epitelială.

  Un rol modulator al Interferonului- a (alpha) eliberat în cursul infecţiilor virale, asupra declanşării acestui răspuns T a fost recent propus, ca....

  Această schemă fiziopatogenică permite înţelegerea mai bună a mecanismelor implicate în geneza acestor leziuni intestinale, dar nu răspunde la întrebarea:

De ce nu toţi subiecţii DQ2/8 nu dezvoltă celiakie ?

 

  De asemenea, se explică insuficient perturbaţiile homeostaziei limfocitelor intraepiteliale (LIE), ceea ce este o caracteristică a bolii.

  Masivă, precoce şi durabilă, această hiperplazie este punctul de plecare al proliferărilor limfomatoase capabile de a complica boala celiacă:

* Limfomul T invaziv

* Sprue refractar = Limfom T intraepitelial

  Datele actuale sugerează că limfocitele intra-epiteliale, contrar limfocitelor CD4+ din corion, nu răspund direct la gluten, dar se activează ca răspuns la modificările epiteliului induse de reacţia inflamatorie şi/sau favorizate de terenul genetic.

  Pe de o parte, aceste limfocite exprimă receptorii NK susceptibili de a modula activarea lor dacă ligandul lor este indus pe epiteliu, din cauza inflamaţiei sau a stresului.

  Unul din aceşti receptori CD94 şi ligandul său (HLA-E) sunt efectiv crescuţi în boala celiacă.

  Pe de altă parte, epiteliul pacienţilor celiaci produce în mod excesiv citokina IL-15, a căror efecte asupra expansiunii şi activării limfocitelor intraepiteliale este stabilită.

 

  Iceberg-ul celiac

  Boala celiacă este evocată totdeauna la copilul între 12-24 luni, în faţa unor manifestări mai mult sau mai puţin grave caracterizând clasicul sindrom de malabsorbţie sau o diaree cronică, neexistând în general o variabilitate evolutivă, caracteristică vârstelor mai mari şi la cea de adult.

 

  S-a demonstrat că într-o proporţie notabilă a pacienţilor la care reşuta spre 5-6 ani a fost exclusiv histologică (boală silenţioasă) sau având reluat un regim normal la adolescenţă, se dezvoltă o toleranţă histologică “totală” (mucoasă histologică normală) sau parţială (atrofie vilozitară moderată) la gluten.

  Nu persistă mai mult la aceşti adolescenţi decât o creştere izolată a limfocitelor intraepitealiale = boală latentă.

 

  Invers, se cunoaşte, azi că adulţii pot avea o mucoasă intestinală normală ani de zile înainte de debutul bolii.

  Pare “à posteriori” că singura anomalie notabilă înainte de apariţia atrofiei vilozitare este, la adulţi, de asemenea, o creştere a LIE, care-i definesc în acest caz ca “bolnavi cu celiakie latentă”.

43 9

Comentarii :


avatar

Materiale noi pe site:



Cele mai citite materiale:



  
Design by Dr. wikko © 2017