...





                        

Anatomia omului [66]
Anatomia topografica [30]
Anestezie/Reanimare [17]
Alergologie [10]
Biochimia [37]
Biochimie Clinica [7]
Biofizica [12]
Biologie moleculara [28]
Biostatistica [7]
Boli Infectioase [9]
Boli infectioase la copii [17]
Boli profesionale [1]
Cardiologie [50]
Chimie bioorganică [4]
Chirurgie [61]
Chirurgia OMF [4]
Chirurgia pediatrica [7]
Cultura comunicarii [0]
Kinetoterapie [10]
Dermatologie [32]
Ecologie [2]
Endocrinologie [14]
Epidemiologie [9]
Examen de Stat USMF [18]
Farmacologie [29]
Filosofie si bioetica [17]
Fiziologia umana [41]
Fiziopatologie [33]
Ftiziopneumologie [11]
Gastroenterologie [23]
Genetica umana [35]
Geriatrie [1]
Ginecologie [22]
Igiena generala [29]
Imunologie [4]
Hematologie [24]
Histologie [17]
Medicina interna- Terapie [51]
Medicina de Familie [22]
Medicina de Laborator [1]
Medicina Militara [3]
Medicina legala [6]
Medicina sociala [2]
Microbiologie [14]
Morfopatologie [40]
Nefrologie [12]
Neurologie [24]
Neonatologie [5]
Nursing [6]
Obstetrica [25]
Oftalmologie [11]
ORL [10]
Oncologie [4]
Parazitologie [5]
Pediatrie si Puericultura [86]
Pneumologie [31]
Psihiatrie [46]
Psihologie [16]
Radiologie si Imagistica [35]
Reumatologie [27]
Stomatologie [33]
Traumatologia si ortopedia [22]
Urgențe medicale [30]
Urologie [18]




Однажды твоя жизнь будет оценена не по тому сколько денег ты заработал и сколько у тебя машин. А по тому как ты повлиял на чью-то жизнь...


Ar putea sa te intereseze:


Medicina interna- Terapie

Mucoviscidoza (fibroza chistică)


·

   Medtorrents este comunitate libera, de acea Download-ul este gratuit.

   Puteti expedia materialele Dvs pe mail: admin@medtorrents.com

 

Date de biologie moleculara

Gena mucoviscidozei a fost identificata în 1989, pe bratul lung al cromozomului 7 in pozitia 7q3.1.3 si este numita CFTR sau ABCC7.

Este vorba de o gena de talie mare, a carei secventa este compusa de 27 exoni repartizati pe un teritoriu de aproximativ 215000 perechi de baze si cu un ARN mesager cu o lungime de 6,5Kb.

Ea codifica sinteza unei proteine transmembranare denumita CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) formata din 1480 aminoacizi ce apartine glicoproteinelor P.

Gena este exprimata în principal în anumite celule epiteliale (la polul apical) situate la nivelul canaliculelor pancreatice, glandelor sudoripare, în intestin, din arborele bronsic si din tractul genital.

La nivelul arborelui traheo-bronsic expresia CFTR este predominanta în glandele submucoase. De mentionat ca în timpul vietii fetale exista o foarte puternica expresia a CFTR la nivelul epiteliului bronsic, care nu este regasita în continuare dupa nastere.

Principala functie a proteine CFTR este transportul (stimulat de cAMP) clorurilor spre si dinspre lumenul epitelial la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale, dar ea este implicata în diverse procese intracelulare: reglarea altor tipuri de canale ionice, reciclarea membranelor, reglarea ph-ului intracelular.

Manufactura CFTR/în interiorul celulei dupa care se deplaseaza spre suprafata membranei celulare cu formarea canalului prin care Cl- paraseste celula.

La nivelul epiteliului respirator mutatiile proteine CFTR determina în esenta o crestere a potentialului transepitelial al mucoasei respiratorii cu o diminuare a permeabilitatii epiteliului pentru ionii de clor si imposibilitatea resorbirii acestora; în paralel are loc o accentuare a reabsorbtiei sodiului fapt ce conduce la deshidratarea secretiilor glandelor mucoase cu cresterea vâscozitatii acestora. Acest fapt favorizeaza obstructia canalelor glandulare mucoase.

Glandele seroase secreta cantitativ normal dar în secretie exista o mare cantitate de sodiu si clor datorita reabsorbtiei defectoase la nivelul portiunii proximale a canalului excretor.

 

Mecanismele moleculare ale mutatiilor

• Pe baza datelor obtinute prin studiul mutatiilor CFTR în vitro si a corelatiilor fenotip, genotip se disting în prezent 6 mecanisme prin care mutatiile pot cauza o pierdere totala sau partiala a functiei proteinei CFTR.

•Mutatia cea mai frecventa este DF508 care consta în deletia a 3 perechi de baze (un codon) în exonul 10 care determina o pierdere a fenilalaninei în pozitia 508 a proteinei. Mutatia D F508 a fost regasita la 66% din totalul genelor CF studiate în lume pâna în 2004 dar frecventa variaza în functie de originea etnica sau geografica a bolnavilor.

•Clasa I grupeaza mutatiile afectând sinteza proteinei CFTR: mutatii non - sens (Ex. G542X), mutatii ce decaleaza cadrul lecturii ARNm (Ex.1078 delT), mutatii alterând structura transcrierii în totalitate (621 + 1G®T) sau mutatii ale codonului initial alterând traducerea ARNm.

•Rezulta în toate aceste situatii o absenta a proteinei CFTR la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale. Deci sunt mutatii severe .

•Clasa II cuprinde mutatiile ce altereaza procesul de maturatie si/sau de trafic intracelular a CFTR cu „capturarea" acesteia la nivelul reticulului endoplasmatic (Ex. D F508, N1303K). Drept urmare nu va exista la nivelul membranei apicale, proteina CFTR functionala fapt ce va determina consecinte severe.

•De mentionat totusi ca în cazul mutatiei D F508, proteina CFTR poseda o activitate reziduala a canalului de clor pseudofunctional.

•Pe de alta parte exista diferente importante în maturizarea si traficul proteinei CFTR mutante între diversele tipuri (ex. prezenta proteinei mutante D F508 în membrana celulelor respiratorii si intestinale dar absenta ei în celulele sudorale).

•Mutatiile încadrate în clasa III-a altereaza reglarea activitatii CFTR si sunt cel mai frecvent de sens gresit localizate la nivelul siturilor de legare a ATP-ului (Ex. G551D).

•În consecinta rezulta o cantitate normala de proteina CFTR în membrana apicala dar nefunctionala.

•Mutatiile de clasa IV-a sunt de tip sens - gresit localizate în domeniul transmembranar alterând conductanta canalului CFTR si selectivitatea sa anionica (ex. R334W). Va rezulta o cantitate normala de proteina CFTR mutanta având o activitate reziduala.

•Aceste mutatii se asociaza cu fenotipuri moderate, fara insuficienta pancreatica.

•Mutatiile de clasa V-a dau o reducere a cantitatii de canale CFTR functionale în membrana („mutatii cantitative"). Sunt asociate cu fenotipuri moderate, cu forme atipice sau pauci simptomatice.

•Clasa VI-a se caracterizeaza prin producerea de proteine CFTR instabile prin afectarea regiunii C - terminale a proteinei CFTR. Ele sunt asociate cu fenotipuri severe. Anumite mutatii pot determina mai multe efecte. De exemplu mutatia D F508 induce o incompleta glicozilare a moleculei antrenând un deficit de maturatie si transport (clasa II) dar de asemenea un timp redus de deschidere a canalului ionic(clasa IV).

•Corelatii genotip - fenotip si factorii asociati

•Tipul si clasa

–Mutatiile din clasa I si II sunt severe prin definitie, în timp ce mutatiile inducând modificari locale ale proteinei au efecte variabile de severitate în functie de factorii mentionati mai jos.

•Pozitia în cadrul genei

–Substitutiile acizilor aminati în regiuni structurale sau functionale majore sunt mai severe decât cele situate în regiuni mai putin importante.

•Efectul molecular net

–Cantitatea finala de proteina CFTR functionala prezenta în membrana este cruciala: producerea chiar în cantitate mica a unei protene functionale poate împiedica evolutia spre o forma severa (ex. mutatiile de clasa IV si V).

•Impactul celei de-a doua mutatie

–Multii bolnavi au doua mutatii diferite. O mutatie de clasa IV sau V pe o alela poate ameliora consecintele unei mutatii severe de pe alta alela. De exemplu, o mutatie severa nu se asociaza cu insuficienta pancreatica decât daca si a doua mutatie este severa.

•Locul (situl) expresiei mutatiei si fiziopatologia tesutului (organului)

–În anumite organe (ex.pancreas) genotipul CFTR este bine corelat cu severitatea fenotipului (insuficienta pancreatica sau functie suficienta), în timp ce în plamâni (care au o fiziopatologe complexa), efectul primar al unui genotip dat poate fi considerabil modulat prin factorii genetici secundari sau de mediu.

Vizualizat: 14     Download: 10

Comentarii:


avatar


Materiale noi pe site:



Cele mai citite materiale:



  
Design by Dr. wikko © 2018